無菌凍干制劑生產車間工藝平面布置與裝修材料的要求-上海GMP凈化工程總包公司CEIDI西遞

無菌凍干制劑的生產設備主要包括抗生素瓶洗烘灌塞聯動線、制藥凍干機、自動進出料系統、軋蓋機、膠塞（鋁蓋）清洗機及配套的配液系統。整套生產線應符合GMP要求，確保藥品生產無菌水平，降低生產質量控制風險。無菌制劑在生產工藝上，應對其使用的潔凈廠房特別加以布置設計，尤其是應著重考慮潔凈工房工藝平面對無菌制造的適用性和可靠性。無論是進行無菌的粉末分裝還是無菌的液體分裝，都應著重解決工藝平面布置對無菌制造工藝過程的無菌保證度。首先從工房平面的布置上著眼，在廠房設施設計的層面上解決無菌操作過程的無菌保證問題。

一、無菌制造在潔凈工房設計上應考慮的問題

(1)受污染(臟)的物料是否會與人員的流動產生交叉，形成污染？

(2)在潔凈工房內布置的制造工藝平面對生產過程是否方便合理？

(3)工藝平面圖中的潔凈區布置，是否按照無菌制造工藝對無菌操作區和普通潔凈區進行了恰當分區或隔離處理。各個生產用功能房間的布置應該按照無菌室優先布置的原則進行。即在平面設計中，各個生產功能房間圍繞著有利于提高制造工程的無菌保證度、符合工藝流程與方便使用的設計原則進行分區布置。

(4)無菌制造工藝平面的設計布置還應遵循的一個重要原則是：其工藝平面應嚴格地體現出未經過消毒滅菌處理的物料由于工房設計布置的結果，即不可能出現（進入）在無菌操作區內，如不應該在無菌液體分裝生產線的無菌操作區內，出現含有細菌的配料原液罐，放在無菌操作區內進行過濾除菌。同樣，經過消毒滅菌處理后的物料也不應由于平面設計布置的原因，再通過一個非無菌區而受到污染，盡管可能采取一些管理程序來克服這個缺陷，消毒滅菌處理后的物料而應該直接出現在無菌操作控制的區域內。

二、無菌制造生產線工藝平面布置

圖1 無菌凍干生產線工藝平面布置實例，圖中所示為一個凍干粉針劑生成線工藝平面布置中的無菌操作及其部分輔助功能房間，為一個無菌藥品生產潔凈工房布置的主要部分。通常，凍干藥品的制造大多數情況下都是采用無菌制造技術生產。結合上述無菌制造在潔凈工房上來談應著重考慮的設計問題。

(1)工藝平面上明確布置了無菌操作區域，從設計角度滿足了未經過滅菌（物）或嚴格消毒（人）的物料和人員不能夠出現在無菌操作區域內的要求。如，進入無菌操作區的藥品液體的配制是在1萬級的潔凈區域內完成，然后通過0.22μm的除菌過濾器過濾處理后，無菌的藥液出現在無菌操作室內，進行灌裝。作為藥品容器的玻璃瓶在10萬級潔凈區內洗滌以后，經過300℃以上溫度的干熱去除熱原滅菌再出現在無菌操作區內。玻璃瓶的密封用膠塞是通過專用的膠塞清洗硅化滅菌干燥處理設備，洗滌滅菌干燥后出現在無菌操作區內參于生產工藝。工藝過程中使用的其它工、器具和無菌衣等都經過適當的洗滌程序后再通過濕熱滅菌設備滅菌處理后進入無菌操作區的。進入無菌室內的操作人員也是經過嚴格的洗滌消毒處理程序以后才得以進入無菌操作區的。

(2)在工藝平面的布置中，圍繞無菌操作區設置了必要的輔助用功能房間。如滅菌室、器具洗滌室和存放室、配制室、稱量室、洗瓶室、隧道式干熱滅菌機室、無菌更衣室等。這些功能房間的布置都是為了滿足無菌制藥工藝生產要求設置的，功能房間設置的原則是無菌操作區域優先布置，其余非無菌操作的輔助功能房間的布置則圍繞無菌操作區，以方便生產工藝使用、符合工藝流程順序、有利于提高無菌保證度的要求。

(3)在工藝平面布置中還考慮了原輔材料的前處理需要。在物料還未處理到工藝生產要求的質量水平以前，根據不同的物料種類和不同工藝過程的特點分別設置有單獨的進入通道，并按照各自的工藝特點設計有專門的處理程序。如原輔料與玻璃瓶的拆外包裝與預處理、消毒液體的配置與過濾或傳遞入潔凈區內，以及在無菌操作區域內使用過的工、器具如藥液容器、滅菌臺車等直徑可以出無菌室進行清洗滅菌的緩沖通道等。

(4)在設計無菌制造工藝平面中，按照無菌藥品的生產需要，結合有關技術規范的一些具體要求，針對不同的生產工藝操作，分區域設計不同潔凈等級的凈化空調系統，從室內環境空氣層面上解決了空氣污染的控制問題。在凈化空調分區域設計中，尤其考慮了無菌操作與非無菌操作的區域之間的明確區分，即對于無菌操作與非無菌操作兩種不同的概念，需要對相應的區域進行不同的環境消毒或滅菌處理。例如，對無菌操作區要定期采用甲醛或戊二醛氣體熏蒸滅菌，使其達到某種微生物控制水平。而對非無菌的凈化區域則主要以無塵化的清潔衛生為主。同時，在設計工藝平面圖中，對同屬于1萬級凈化區域的潔凈區，也進行了明確的劃分，徹底避免無菌與非無菌的操作概念和凈化等級概念之間的混淆。再如，作為配制藥液的配料間與分裝間（局部100級）在空氣潔凈度上均為1萬級潔凈區。由于配料的過程會使用一些含有細菌和熱原物質的原輔材料，盡管配料間也是1萬級潔凈區，但仍處于非無菌的操作區域，所配制的有細菌的藥液，有待于通過除菌過濾以后再進入無菌操作區分裝。因而，也就不需要對該區域的圍護結構進行與無菌區域同樣的氣體熏蒸消毒處理。

(5)設計中針對無菌制造的特殊要求，按規定使用注射用水作為配料用的工藝用水。參于接觸藥液的容器的清洗水和進入無菌操作區內部使用的清潔用水也采用是注射用水。在無菌制造過程中使用的消毒液體也必須使用注射用水配制并經過除菌過濾進入無菌操作區內。無菌制造工藝操作過程完畢以后使用的室內清潔衛生用的消毒液，在防爆炸區域配制以后，也設置有恰當的通道送入無菌操作區內（如度米芬、辛潔而滅等消毒液可通過傳遞窗進入）。

三、無菌生產對工房裝修材料的要求

無菌制造系統使用工房的裝修，應體現出工房圍護結構的空氣密封性好，房內無衛生死角，裝修材料表面光潔但不反光、耐壓力而不起塵、易于清潔、不易發生霉變和長菌、能夠適應各種消毒劑和氣體滅菌熏蒸的腐蝕和紫外線照射。無菌室常用的裝修材料有以下幾類：

(1)操作室地面：1)剛性地面。剛性地面多為水磨石材料制造，其地面的整體性好、光滑、不易起塵、易擦洗清潔，而且經久耐用；2)涂料地面。常采用環氧自流坪地面，表面光滑、不易起塵、耐腐蝕可擦洗，但材料的硬度較低；3)彈性地面。使用聚氯乙烯彈性塑料制造，地面光滑、不起塵、耐腐蝕可擦洗，但不耐紫外線長期照射，不耐沖擊。

(2)操作室墻面：1)磚墻＋涂料(乳膠漆、仿磁漆、油漆)；2)板材(彩鋼板、其他材料板)。

(3)天花板：1)硬質(混凝土)；2)軟質(輕鋼龍骨＋板抹灰、石膏板，彩鋼板)；

(4)操作室內門窗：1)門要能緊閉、平整、簡單，原則上朝潔凈級別要求高或室內方向開啟，不采用木質材料；2)窗應無縫隙，室內與墻面平，室外窗臺應向下傾斜，不積塵。傳遞窗兩邊的門應連鎖，密閉性好，易于清潔